Gargamel fühlt sich sterbenskrank und schickt Azrael mit einer Notiz los, um seine Mami zu holen. Durch Zufall fällt der Zettel den Schlümpfen in die Hände, die allerdings ihre Zweifel haben, ob diese Information stimmt. Aufgrund des Eides, den Doktor geschworen hat, allen Kranken ohne Ausnahme zu helfen, macht er sich auf den Weg zu Gargamel. Mit allerlei ausgefallenen Methoden versucht er, den bösen Zauberer von seinem Leiden zu heilen.
Die Schlumpfmädchen aus dem verlorenen Dorf stürzen sich zusammen mit Papa Schlumpf, Schlumpfine, Schlaubi und den anderen Schlümpfen in witzige und überraschende Abenteuer. Immer wieder müssen sie sich dabei auch gegen den bösen Zauberer Gargamel und seinem Kater Azrael oder die gefräßigen Oger Großmaul und Eierkopf zu Wehr setzen.
